在来線
1929年に当時の鉄道省（のち日本国有鉄道、現JRグループ）が東京駅～下関駅間を運行していた特急列車のうち三等車主体の1往復に付与した「櫻」を基とする。
｢富士｣と同じく国鉄最古の特急愛称であったが、1942年11月のダイヤ改正で急行に格下げされ愛称も外された。
戦後は東京～大阪間の不定期特急時代を経て、1959年7月から2005年2月まで東京～長崎間（1965年～1999年の間は佐世保発着編成を併結）で運行した寝台特急（ブルートレイン）にこの愛称が用いられた。
栄光のファーストナンバー「（列車番号）1」を冠された列車でもある。なお、「さくら」を含むブルートレインと長距離客車列車の廃止に伴い、現在「1」は空番となっている。
新幹線
2011年3月12日に運行開始した山陽新幹線・九州新幹線直通列車の愛称として四度起用されることになった。なお、九州新幹線内のみ運行の通過駅のある列車にも同愛称が用いられている。使用車両はN700系7000番台・8000番台と800系(800系は九州区間限定)。
同区間の上位の最速達列車は「みずほ」（のぞみと同格）で、「さくら」は山陽新幹線内ではそれまで運行していた「ひかり（レールスター）」の代わりになった運行を開始した経緯から、従来の「ひかりレールスター」の停車パターンを踏襲している。
登場当時より最速達列車はみずほの停車駅に姫路駅あるいは福山駅や新山口駅など、新鳥栖駅あるいは久留米駅、川内駅を加えた程度の通過駅の多いタイプから、九州新幹線内をほぼ各駅に停車するタイプまで停車駅数は千差万別である。のちに新鳥栖と久留米はさくらの全列車が停車するようになった。
2013年3月16日のダイヤ改正で広島発着の列車を1往復設定。定期列車として初めて広島発着の「さくら」が設定される（但し朝の下り1本のみ新下関駅にも停車する）。
2017年3月4日のダイヤ改正で新大阪発の九州新幹線直通最終列車として、夜間に新大阪発熊本止の「さくら」が設定される。定期列車としては初めて山陽新幹線区間発の熊本止が設定される。
2020年3月16日のダイヤ改正で臨時列車ではあるが上り1本のみ西明石駅にも新規停車され、2023年3月18日のダイヤ改正で定期列車として初めて西明石駅への停車が新規設定された（但し下り1本のみ）。また、臨時列車で三原駅にも「さくら」が停車するようになった（但し上り1本）。
2024年現在、みずほの停車駅には全てのさくらが停車する（ただしみずほが下り3本、上り5本停車する姫路と1往復のみ停車する新山口は通過列車が一部存在）。また、みずほが通過する新鳥栖にも全列車が停車する。1往復は九州新幹線内の全ての駅に停車するが、山陽新幹線内では速達列車として通過駅が多い。
筑後船小屋駅、新大牟田駅、新玉名駅は上述の各停便とそれぞれのうち1駅のみ停車する列車が各1本ずつの計2往復のみが停車する。多くのさくらは、つばめが熊本止まりであることが多いために熊本以南は各停便である（鹿児島中央発着のつばめが運行される前後は川内のみ停車する便がいくつか存在）。
さくらの停車パターン ◯＝停車 レ＝通過 △＝一部列車が停車
なお「みずほ」は在来線時代にも「さくら」と同区間（東京-長崎/熊本）のブルトレとして走っていたが、ブルトレ時代はさくらの方が上位格（長崎行のさくらは食堂車、A寝台付で、同みずほはB寝台のみ）であったが新幹線となって格が逆転している。
関連イラスト
不定期特急時代の「さくら」(塗装変更後の淡緑色の通称青大将さくら)
寝台特急時代のブルートレイン「さくら」
現在運行されている新幹線の「さくら」
