ヤードバーズはサニー・ボーイ・ウィリアムソン2（ライス・ミラー）のロンドン公演でバックを務めたが、エリック・クラプトンが「本当はライス・ミラーなんでしょ」と知識をひけらかしたため、サニー・ボーイが「ぶっ殺す！」とナイフを持ち出して暴れる修羅場となってしまい、その後の公演はビクビクして過ごすことになった。

1965年、ヤードバーズのライブは人気だったがヒット曲に恵まれず、マネージャーの意向でポップな「フォー・ユア・ラブ」を発表。大ヒットするが、エリック・クラプトンは路線変更が気に入らず脱退。

その後加入したジョン・メイオール・ブルースブレイカーズは、人気バンドとなる。ヤードバーズ時代と桁違いの激しいプレイに、ロンドン中に「CLAPTON IS GOD」の落書きが出現。

1966年、ジョン・メイオール・ブルースブレイカーズのアルバム「ブルースブレイカーズ・ジョン・メイオール・ウイズ・エリック・クラプトン」がヒットする。

ブルースブレイカーズでの居心地が悪くなってきた頃、グレアム・ボンド・オーガニゼーションのジンジャー・ベイカーからバンド結成の話を持ち掛けられ、ジャック・ブルースも一緒ならという条件で承諾。ジンジャー・ベイカーとジャック・ブルースは犬猿の仲だっだが、エリック・クラプトンは知らなかった。

彼らはイギリスのミュージシャンの間で「cream of the crop（選りすぐりのもの）」と呼ばれていた事から、バンド名はクリームとなった。1stアルバム「フレッシュ・クリーム」が発表された。

1967年、2ndアルバム「カラフル・クリーム」が発表された。

1968年、3rdアルバム「クリームの素晴らしき世界」が発表された。

メンバーの人間関係の悪化により、クリームは解散。

ビートルズの「ホワイル・マイ・ギター・ジェントリー・ウィープス」（作詞作曲：ジョージ・ハリスン）でギターを演奏。

1969年、エリック・クラプトンはスティーヴ・ウィンウッドとバンド結成を構想し、ジンジャー・ベイカーも招かれた。ブラインド・フェイスが結成され、「スーパー・ジャイアンツ」を発表。大ヒットとなる。

アメリカ・ツアーでは、バンドのレパートリーが少ないためクリーム時代の曲も演奏する派目になり、エリック・クラプトンはこの状況に嫌気が差し、前座のデラニー&ボニーと過ごす時間が増え、半年ももたずにブラインド・フェイスは解散した。

エリック・クラプトンはプラスティック・オノ・バンド、デラニー&ボニー&フレンズに客演した。

1970年、デラニー&ボニー&フレンズからボビー・ウィットロック、カール・レイドル、ジム・ゴードンを引き抜き、デレク・アンド・ザ・ドミノスを結成。オールマン・ブラザーズ・バンドからデュアン・オールマンをゲストに呼び、アルバム「いとしのレイラ」を発表した。

シングル・カットされた「いとしのレイラ」は、親友ジョージ・ハリスンの妻、パティ・ボイドを恋慕する内容。

1971年、2ndアルバムのレコーディング中に人間関係が悪化し、デレク・アンド・ザ・ドミノスは解散した。

エリック・クラプトンは精神を病み、ジョージ・ハリスン主催によるバングラデシュ・コンサートを最後に、ヘロインに溺れ音楽活動から遠ざかった。

1973年、エリック・クラプトンの現況を心配した友人たち（ピート・タウンゼント、ロン・ウッド、スティーヴ・ウィンウッド等）が、レインボー・シアターでのイギリスのEC加入を祝うコンサートに出演させ、この模様はライブアルバム「レインボー・コンサート」として発表された。

1974年、アルバム「461 オーシャン・ブールヴァード」を発表。クリーム時代とは真逆のレイドバックした演奏と歌を聴くことができる。

シングル・カットされたボブ・マーリーのカバー「アイ・ショット・ザ・シェリフ」は、ビルボードHOT100で1位を記録した。

1976年、イギリスのバーミンガムで公演中、極右政治家であり移民排斥の活動を行なっていたイーノック・パウエルを支持することを表明し、「外国人のクソ野郎共はこの国から出て行け」、「wogs（中東・アフリカ系の人々を揶揄する差別用語）は祖国に送り返せ」、「イギリスは白人による白人のための国だ」といった趣旨の差別発言を放ち、会場を凍りつかせた。