長らく司会者は島田紳助と島崎和歌子が務めていたが、紳助引退後の2011年秋は、1度だけ吉本の芸人が交代で務め、2012年春から今田耕司に引き継がれた。この時期から、ビートたけしが邪魔という名のサポートを務めるようになった（たけし流の紳助への恩返しなのか、それともただ遊びたいだけなのか。おそらく両方）。

最多優勝回数を誇るのが、東国原英夫で4回(そのまんま東名義で3回、本名名義で1回)。

最多出場者は笑福亭笑瓶(彼は2017年春で総合優勝を果たしたが､2023年2月22日に他界している)。

この番組で名前を全国に知らしめたタレント(さまぁ～ず（バカルディ）、猫ひろし、安田大サーカス、金田朋子など)も多く、国会議員の出演もあった(後の立憲民主党代表である枝野幸男はマラソンにも登場)。

出演者が多い上に生放送であるため､丸で鉄道運行のように非常にシステマチックな独特の番組である。またアニメ等からの流用であるBGMも密かな人気。

番組の流れ

基本ルール

ピリオド(予選)

芸能人・有名人が4択クイズ(2択や多答問題も稀にある)に回答し、

不正解者は予選落ち。そして正解者の中で回答時間が一番遅かった1名(2名以上の場合はその全員)も同様に予選落ちとなる。

出題範囲は基本的にその時節の時事問題を中心とし、改編期であることから番宣をかねたTBSの番組に関わる問題が多く、更には動物のレースの1着当て、天才少年は誰かを当てる等、多様に渡っている。

数問行った後にラスト問題(回答時間終了時に鐘が鳴る)が行われ、正解者の中で一番短い時間で回答した人がそのピリオドのチャンピオンになり、賞金を獲得する。

ただしラスト問題のタイミングは回答者には知らされていない。勘でラスト問題と判断した場合は選択肢を見ずにキーパッドのボタンを連打して回答する人も多い。また､後述の1995年秋のように､正解者が1人もしくは2人の場合はラスト問題を含めて残りのクイズは行わず、最も早く正解した人がチャンピオンとなる。1人も正解者がいない場合は、全員の解答権を復活させて再開させる(ボーナスクイズを含め賞金をキャリーオーバーさせる場合もある)。

2015年度では部分的な廃止が行われた。

2015年春/予選落ち
2015年秋/ピリオドチャンピオン･山分けクイズ･個人成績

ただし、2016年春からは後述するボーナスクイズを除いて従来のルールに戻されている(これ以降も予選落ちが無いピリオドは一部存在する)｡

ボーナスクイズ

2014年秋まではピリオドのチャンピオン決定後にボーナス問題へと挑戦できる。

ボーナス問題は4つの選択肢の並び替えであり、チャンピオン以外の回答者も答えることが出来る。

チャンピオンが正解すれば更に賞金獲得し、不正解ならそれ以外の回答者の中から正解した人全員で賞金が山分けされる。

2015年春から廃止された。

賞金の変遷

期間	ピリオド優勝	ボーナス正解	合計
1991年秋-1997年春	25万円	25万円	50万円
1997年秋-1997年末	25万円	-	25万円
1998年春-2008年秋	25万円	25万円	50万円
2009年春-2013年春	15万円	15万円	30万円
2013年秋	20万円	-	20万円
2014年春	15万円	15万円	30万円
2014年秋	15万円	10万円	25万円
2015年春	15万円	-	15万円
2015年秋	-	-	-
2016年春-2019年秋	15万円	-	15万円
2020年秋	金一封	-	不明

総合結果

これらを時間の許す限り繰り返し､最終的に正解ポイント(正解数+イベント参加時のポイント)と回答時間でランキングを付け､総合優勝を決定する。

優勝賞品

※1997年春は総合順位での賞品・賞金はなし

期間	商品	補足
1991年秋	250万円	チームで山分け
1992年春	500万円	チームで山分け
1992年秋-1996年秋	200万円
1997年春	なし
1997年秋	200万円
1997年末	100万円
1998年春-1998年秋	リゾートマンション1部屋
1999年春-2010年秋	豪華賞品(300万円分)	放送回によっては選ぶこともあった
2011年春	200万円
2011年秋-2012年秋	豪華賞品(300万円分)
2013年春-2015年春	自動車	2013年秋は個人MVPとして
2013年秋	100万円	チームで山分け
2015年秋	QP×1万円	チームで山分け
2016年春-現在	100万円
2021年秋	200万円	30周年・60回記念大会限定

2位以下の賞品

期間	2位	3位	4位	5位	6-8位	9-10位	補足
1991年秋	100万円	50万円	-	-	-	-	チームで山分け
1992年春	250万円	100万円	-	-	-	-	チームで山分け
1992年秋-1996年秋	100万円	50万円	30万円	20万円	10万円	→
1997年秋	100万円	50万円	-	-	-	→
1997年末	50万円	20万円	-	-	-	-
1998年春-2008年秋	100万円	50万円	30万円	20万円	10万円	→
2009年春-2012年春	50万円	40万円	↓	↓	↓	↓
2012年秋	↓	↓	↓	↓	↓	-
2013年春	↓	↓	↓	↓	-	-
2013年秋	↓	30万円	10万円	→	-	-	チームで山分け
2014年春-2015年春	↓	↓	20万円	↓	-	-
2015年秋	80万円	40万円	-	-	-	-	チームで山分け
2016年春-2019年秋	50万円	30万円	20万円	10万円	-	-
2020年秋-現在	50万円	30万円	-	-	-	-
2021年秋	100万円	50万円	-	-	-	-	30周年･60回記念大会限定

イベント・企画

約5時間半(初期は約3時間→約5時間)の放送の中ではクイズ以外にも様々な企画が行われている。

しかし､長時間の生放送である以上､数々のトラブルが起こっているのも問題となっている(後述)｡

スポーツ系(マラソン系)

赤坂5丁目ミニマラソン
- 緑山2100番地ミニマラソン（2020年秋、横浜市郊外にて開催）
- 東京ドイツ村ミニマラソン（2021年春・秋、千葉県袖ヶ浦市で開催）
赤坂5丁目ミニ駅伝
赤坂5丁目やけくそマラソン
赤坂5丁目ミニバイアスロン
オールスター感謝祭シドニーマラソン

スポーツ系(スピード系)

赤坂5丁目スプリントレース→スプリンターズステークス
人馬対決!マイルチャンピオンシップ
赤坂5丁目SHOT-GUN-TOUCH

スポーツ系(パワー系)

大相撲赤坂場所
赤坂5丁目綱引き選手権
ぬるぬる大相撲

スポーツ系(レース系)

赤坂5丁目自転車レース
赤坂5丁目F1グランプリ
赤坂5丁目モトクロス選手権

スポーツ系(その他)

番組対抗!プレッシャーアーチェリー
赤坂5丁目ウォールクラッシュ
ぬるぬるトレジャーハンター

クイズ系

クイズ!ナマ国民投票!
赤坂5丁目大サーカス・超人クイズ
TBSイントロクイズ

ピリオド系

ビートたけしの乱入ピリオド
大逆転ピリオド
連続2択クイズ
連続ランキングクイズ

休憩タイム

番組中盤(主にミニマラソンの後)には用意されており、基本的に15分間休憩である。
会場横のAスタジオに有名店が屋台を設置、解答者全員そこへ移動して料理を楽しむ。
番宣スポットはこの中でまとめて放送される。
休憩前には必ず司会が「コンピューターが故障するので、スタジオ内には絶対に食べ物・飲み物は持ち込まないように」と忠告する。(実際にネタをやるために持ち込んで2人が失格になっている)。
2014年春は行われず、代わりにゴールデンボンバー等が登場するディナーショーというものが行われた。更に予算削減でもしたのか出された料理はサンドイッチと水だけだった。2014年秋でも同様の手法が取られたが、不評の声が相次いだのか翌年は一応休憩タイムが復活。しかしかつてのような有名店は並ぶことはなかった。
2018年秋を最後に休憩タイムが廃止された。

兄弟番組

2014年春から本家生放送終了後､断続的に兄弟番組が放送されている｡

※第2回まではローカルセールスだが、第3回から全国ネットになった。なお、2019年秋は世界陸上ドーハ大会放送の為､2020年はCOVID-19流行に伴う本家の番組内容変更で春秋とも休止｡

期間	タイトル	放送日	放送時間
2014年春	ミッドナイト感謝祭!もってけダービー'14春	当日深夜	約3時間
2016年秋	オール芸人お笑い謝肉祭2016秋	翌日夜	約3時間半
2018年春-現在	オールスター後夜祭※	当日深夜	約2時間

1997年大晦日の夜9時から11時45分にかけて｢サヨナラ97年末感謝祭｣という大晦日バージョンが放送された。通常ではシーズン中で出演できないプロ野球選手やJリーガー､更に､裏番組である紅白歌合戦から出場漏れした歌手やアイドルもゲスト解答者として出演した｡また､個人戦のほか団体戦も実施している。余程成績が捗々しくなかったのか､この企画は1回きりで終わった。

また、1998年大晦日の午後4時ごろから｢20世紀クイズ王決定戦｣の決勝・第1ラウンドが､「オールスター感謝祭」のルールをベースに開催された。通常では出演できない視聴者(前日までに予選を勝ち抜いた10名×7地区=70名)やキャスター、文化人もゲスト解答者として出演した(出場者は視聴者70名+芸能人17名の計87名)。また、上位8名により、第1ラウンド終了後の2ラウンドで｢20世紀クイズ王｣を決定している(優勝:200万円､2位:30万円､3位:10万円)。この企画も1回きりで終わっている｡

過去に起こった有名な事件

第3回(1992年秋)、休憩タイムが初めて設けられたが、この際に出前を発注した喫茶店のアマンド赤坂店へ視聴者からのいたずら電話で100個サンドイッチが追加発注された。この事件の影響で第4回以降はビュッフェスタイルに変更された。
第6回(1994年春)、赤坂5丁目ミニマラソンに出場したジミー大西が沿道からエアガンで撃たれる。テレビ放映されていたため、地元の警視庁赤坂署が動く事件となった。この事件の影響で、第7回以降から現在まで厳重な警備が敷かれている。
第18回(2000年春)、番組冒頭からコンピュータートラブルで1時間近く問題が出題できない事故が発生。この時は紳助が出演者等とフリートークやイベントを実施することでなんとか間を持たせたが､非常用カラオケセットの使用も検討された。実はこれがスタジオ内飲食物持ち込み禁止･飲食はAスタジオとなる原因となった出来事である。
第22回(2002年春)、ピッチングマシーンで飛んでくる豪速球をキャッチできるかを挑戦する企画で、出場した三田村邦彦の顔面にボールが直撃する事故が発生。三田村はキャッチャーマスクをはめていたが、目の部分にボールがめり込みあわや大惨事という事態になった。

第33回(2007年秋)､クイズ中に機械の不調で急遽中止になった代わりに､｢200人知名度調査｣を開催｡

前以て選出された3名のベテラン･大御所芸能人に画面にアップで映し出された芸能人のフルネームを当てるというクイズ｡正解されなかった芸能人は罰ゲームとなる恐怖の企画｡トップバッターは｢金八先生｣こと武田鉄矢｡来たる3番目の当てられる芸能人は大沢親分の孫娘大沢あかねの顔がアップで映し出された｡司会の紳助が大沢親分の名文句｢喝!｣を何度も口に出すけれど､武田は彼女の姿を見て､｢どことなく容姿が似てるな…｣とふと見て思った次の瞬間…!! そんな武田が答えた人物は!!｢蒼井そら!!｣と､答えて当然不正解｡周囲は騒然となり､他の芸能人から白けてしまう結果に｡当然間違えられた大沢はマッチョマンに担がれ檻の中に入られる｡

後にこの件はおぎやはぎのラジオ番組で取り上げられることにもなった｡

第34回(2008年春)、次長課長の河本準一がぬるぬる大相撲で肋骨を骨折し病院送りに。
第35回(2008年秋)、サプライズゲストとして活動再開を告知したglobeが出演したが、当時リーダーの小室哲哉は警視庁から5億円詐欺容疑で指名手配中の身であった。そしてこの約1ヶ月後小室が逮捕、活動再開そのものが帳消しとなったため、この番組がユニット最後のパフォーマンスとなってしまった。
第37回(2009年秋)、シルク・ドゥ・ソレイユの演技中に紳助が出演していた東京03の席に行って激しく叱責しているように見えるシーンがカメラに映った。同じく出演していたオール巨人のブログで実際にトラブルが起こったことが明らかとなり、この一件はネットや週刊誌等で大きく話題に。後に2018年秋の後夜祭、2023年末のラヴィット!でもパロディされるほどであった
第47回(2014年秋)視聴者向けデータ放送クイズで、クイズが出題されないトラブルが発生し、番組終了後にお詫びの字幕CMが流れた。
2019年はCOVID-19の感染が流行った年であり、春期は当初の計画では放送時間短縮・出演者数削減および『後夜祭』の放送中止が決まっていた。4月1日には『感謝祭』の放送延期も発表されたが、スケジュールの都合で日程を組むことが出来ず5月に放送中止が正式に発表された。
2023年はCOVID-195類移行に伴い、マラソンや『後夜祭』等も含めたフル開催となり、実に4年振りの大盛り上がりを見せた。