本作品は時系列としては『MGS3』の続編となっているが、正史作品に含まれない外伝扱いとなっている。シナリオも小島秀夫監督ではなく、小説家の三雲岳斗氏によって執筆されている。ただし、物語の大まかなプロットは小島監督の手によるものであり、以降のシリーズ作品でも本作の内容について部分的に言及しているところもあるため、完全なパラレルとも言い難い。

小島監督曰く、本作の位置付けは「ストーリーライン的にはMGSサーガの本流に入っているが、細かい部分は本流から外れている感じ」との事。

2007年9月20日、拡張ソフトウェアである『メタルギアソリッドポータブルOPS＋』が発売。

ストーリー

舞台は、コロンビア中部沿岸サンヒエロニモ半島（位置はコロンビア北部のバランキヤ付近と思われる）。軍事的な理由から世界地図に正確な地形が記されていない。別名死者の半島。キューバ危機によって撤退した基地に代わりソ連の中距離ミサイル基地の建設が計画されていたこの土地は、東西の緊張緩和で基地の建設が放棄され、祖国に捨てられたソ連兵が存在していた。

“スネークイーター作戦”から6年後の1970年。アメリカ中央情報局（CIA）のある特殊部隊が軍の最高機密である新型の兵器を盗み、半島を占拠した。既にFOX部隊を除隊していたネイキッド・スネーク（ビッグボス、以下スネーク）はこのクーデターに巻き込まれ、拘置所で捕虜尋問官を名乗る男に「賢者の遺産」の在り処を問われる。

そこでスネークは同じく拘置所に捕まっていた若きグリーンベレー隊員ロイ・キャンベルと出会い、ともに脱出を図ることとなる。

スネークは、かつての上官である、ゼロ少佐が国家反逆罪の容疑で拘束されている事、スネーク自身が反乱の首謀者であるという容疑がかかっている事、そしてクーデターを起こした組織の名が、かつて自らも所属していた特殊部隊“FOX”であることを知る。

この嫌疑によって東側はもちろん、西側の陣営からも追われる身となったスネークは、仲間を集め、自らの潔白を証明するためFOXHOUND（FOXを狩るもの）を結成、FOX部隊の鎮圧へと乗り出す。なお、本作で、「賢者達｣がどのようにして「愛国者達」と成り代わったかが明らかとなる。

登場人物

FOXHOUND

FOX

ジーン(CV:若本規夫)

FOX隊員。本作のラストボス。ビッグボス除隊後のFOXの中心人物。CIAから核兵器を盗み出し、ICBMをソ連へ発射すると脅迫する。強化版CQCである「CQCエンハンサー」を使う。最高の司令官を作り出すための「相続者計画」により産み出された兵士であり、ザ・ボスをモデルとしている。その為、彼女に直接指導を受けていたスネークとはある意味での兄弟にあたると本人は語っている。またヴォルギン大佐の凶行とザ・ボスの抹殺が、何者かにより仕組まれていたものだと語るが真相は不明。ヌルを一撃で倒すほどのESP能力者であり、兵士の心に直接語りかける圧倒的な演説力を持つ。ビッグボスに敗北後、兵士達の楽園「アーミーズヘブン」を作るための遺産を受け渡した。「ジーン（Gene）」とは「遺伝子」を意味する。コードネームは「ヴァイパー（毒蛇）」。特定の条件を満たせばプレイヤーキャラとして使用可能。専用武器ボウイナイフを持っている。

カニンガム(CV:郷里大輔)

FOX隊員。戦闘による負傷で第一線から引退し、現在は義足である。FOXの捕虜尋問官であり、スネークから残り半分の賢者の遺産のありかを尋問。FOXの母体であるCIAに恨み（彼が片足を失うことになったのはCIAのFOXへの処遇の悪さが原因）があり、現在では裏でCIAと予算の奪い合いをしている国防省と繋がり、CIAに泥を塗り国防省の権限を高めるための任務を与えられていた。その為目的達成後はスネークに自身が知っている情報を教え、スネークを英雄として迎えるので仲間を捨ててヘリで基地からの脱出を促した。その後「デイビークロケット」で基地を消滅させるつもりだったが、スネークがそのやり方に楯突いたため戦闘になり、フライングプラットホームから攻撃していた。しかし敗北が確実になったため「デイビークロケット」を使用しようとしたが直前に機体共々爆散。コードネームは「ボア（王蛇）」。特定の条件を満たせばプレイヤーキャラとして使用可能。専用武器「レーザー」を持っている。

パイソン(CV:屋良有作)

FOX隊員。スネークのかつての戦友。北ベトナムでの秘密工作作戦時に死亡したと思われていたが、実は生きており、受けた傷によって体温調節機能に異常が生じているため、液体窒素を満たした特殊な冷却スーツを身に着けている。また、そのため常に冷気に包まれており、頭に無数の針が刺さっている。スネークを倒すためだけにCIAによって生かされている、アンチスネーク兵士。特定の条件を満たせばプレイヤーキャラとして使用可能。専用武器「液体窒素グレネード」を持っている。彼はライフキルかスタミナキルかで直後のデモが変化するがストーリーは何故か変化せず、設定上その時点で生存したのか戦死したのかは不明。

ヌル(グレイ・フォックス)(CV:福山潤)

ウルスラ(CV:後藤沙緒里)

静かにジーンに付き従い、強力なESP能力を持つFOXの「少女隊員」。ESPを高めるトレーニングの過程で人格が2つに分かれており、医療チーフのエルザとは双子の姉妹ということになっている。冷淡な性格で、スネークが世界を滅ぼすという予知をしたためメタルギアRAXAに乗り込み、スネークを追いつめるもスネークにメタルギアRAXAを撃破され、消息不明となる。特定の条件を満たせばプレイヤーキャラとして使用可能だが、既にエルザがいる場合は登場しない。エルザとの違いは、髪の色、目つき、口調、ステータスと初期装備。

エルザ(CV:後藤沙緒里)

FOXの医療チーフでウルスラのもう一方の人格。スネークがメタルギアを破壊する予知を見たため、スネークの仲間になる。ウラル核惨事で被曝しており、核に対して強い険悪を示す。事故の影響でESPを身に付けた。人間の体に触れている場合に、心の中でお互いに会話が出来る。ウルスラに体を乗っ取られた際にメタルギアRAXA共々爆死したと思われたが生存しており、自身を死んだと思い込み精神のガードが甘くなったジーンの思考を読んで、彼が本気で核を使用しようとしていることを知り、それを止めようとするが、肉体自体は生身の女性の為ジーンの速度についていけずナイフを刺される。その際にエルザとウルスラが予知したビックボスの将来や子供達について伝えた後、息を引き取った（この際はエルザとウルスラ2つの人格が表に出ている様に見える）。特定の条件を満たせばプレイヤーキャラとして使用可能だが、既にウルスラがいる場合は登場しない。

アメリカ

ゼロ少佐(CV:銀河万丈)

パラメディック(CV:桑島法子)

シギント(CV:藤原啓治)

CIA長官(CV:佐藤正治)

前作のラストで初登場しており、オセロットと連絡を取っていた人物。

ラングレー（CIA本部）が核攻撃の標的にされていると悟り、賢者のリストを持ち出して核シェルターに避難しようとしたところを待ち伏せしていたオセロットに裏切られ殺害される。同じくオセロットの根回しにより、CIA長官の死亡はメタルギア強奪事件の責任を感じての引責自殺と処理された。この後、CIA上層部にて大幅な人事入れ替えが起きた。この入れ替えによってザ・ボスを抹殺する『スネーク・イーター作戦』を立案したコールドマンは後ろ盾を失った事でCIA中米支局長にされた。

ザ・ボス

ソ連

ジョナサン(CV:藤本たかひろ)

元ソ連兵。ジーンに賛同して蜂起をするがスネークとキャンベルの説得により仲間になる。ジーンの演説により暴走したソ連兵の流れ弾からスネークを庇い死亡する。どのエリアでどの敵兵を捕まえても最初の一人目は必ずジョナサンになる。英語圏で「ジョナサン」と言う名の人間は「ジョニー」と言うニックネームをつけられることがあるため、ジョニー佐々木となんらかの関係があると思われることがあるが、特にそういった様子はない。小島秀夫が監督した作品、ポリスノーツの主人公に「ジョナサン・イングラム」という名前の登場人物が存在する。（更に劇中でそれを連想させるセリフが出てくる）。また、『MGS4』にもジョナサンというキャラクターが登場するが、彼とは無関係（MGS4の「ジョナサン」はポリスノーツの「ジョナサン・イングラム」をモデルにしている）。

説得の際に、スネークに優秀な兵士だと褒められただけあって、全体的にスキルが高めであることと、コードネームではなく固有の名前を持つ点以外の特性は他のソ連兵と同じ。

スコウロンスキー大佐(CV:稲田徹)

サンヒエロニモ半島の本来の司令官。逃走中の身で、第二次世界大戦中は戦闘機のパイロットだったらしく、（彼のいた輸送船内にも彼のコレクションとしてラボチキンLa-5が保管されている）ジーン率いるFOX部隊の反乱により兵士の統率を完全に失ったことにより、狂人となる。RAXAにいつの間にか搭乗していたが、ウルスラのESPでコクピットから落とされた。作中での生死は不明だったが、METAL GEAR SOLID 4 DATABASEによれば、死亡したことになっている。