天平勝宝元年（749年）に聖武天皇は阿倍内親王に譲位し孝謙天皇が即位し仲麻呂は大納言に就任、この他にも紫微中台・中衛大将も兼任し叔母光明皇太后・天皇から信任を受け出世していく、天平勝宝7年（755年）に聖武上皇が崩御、さらに天平勝宝9年（757年）に政敵諸兄が死去、上皇の遺言では「道祖王を皇太子に立てよ」だったが、仲麻呂は道祖王の素行が悪いことを指摘し王を廃太子し大炊王を皇太子に立てた、さらに祖父不比等が改正した養老律令を施行する。しかし同年に諸兄の子橘奈良麻呂が仲麻呂の政権に不満を持ち仲麻呂打倒計画を決行するが事前に発覚、奈良麻呂ら皆処罰されさらに兄豊成も処罰された。

淳仁天皇朝

反逆者を一掃した仲麻呂は大炊王を擁立し淳仁天皇が即位、官職を唐風に改称し太保（右大臣）に就任、さらに天皇から恵美押勝（えみのおしかつ）と改称。他にも鋳銭や出挙の権限を許され門民苦使を派遣する。天平宝字4年（760年）に太師（太政大臣）に就任、同年に光明皇太后が崩御、皇太后の崩御が仲麻呂の勢力が衰え初めていくことになる。

対立

天平宝字5年（761年）に孝謙上皇は保良宮に移るが翌年の天平宝字6年（762年）に病を患うが上皇の看病したのが道鏡である。道鏡の看病によって上皇は回復し道鏡を寵愛する。仲麻呂は天皇を通して上皇に忠告するが上皇を激怒する結果となりさらに自身は出家し尼となり国家の大事を行うことを宣言した。以降仲麻呂・淳仁天皇と孝謙上皇の関係は悪化していった。

反乱

翌年の天平宝字8年（764年）に仲麻呂は都督四畿内三関近江丹波播磨等兵事使に就任し軍事力で政権を奪還する計画を立てたが密告により計画が発覚、仲麻呂は朝廷から追われる身となり平城京から近江国へ逃亡し越前国へ向かうが既に朝廷側に抑えられており近江国内で戦うが敗れ家族と共に逃亡するが捕らえられ処刑された。