1963年に提示された計画案による最大の輸送機であり、An-124（ルスラーン）・An-225（ムリーヤ）の登場によりその座を譲ったものの、依然として世界最大級の輸送機である。
この計画に基づきLockheed、Boeing、Douglas、Martin、General Dynamics、の5社が候補となり最終的に選定されたのがロッキード社であった（このときBoeingが提出した設計案は大型機開発の技術・スタッフを転用した結果、民間向けのBoeing747へと発展している、しかしLockheedC-5とBoeing747の機体構造は全く異なるものである）。
Lockeedが契約を受注したものの開発の遅延と価格上昇から調達機数は115機から81機に減少した。しかし、開発途中でLockheedは機体重量が予想よりも大きくなる事に気付き、軍に要求仕様の変更を求めたが受け入れられず、やむを得ず主翼の厚みをギリギリまで削る事で重量を削減したが、その処置は明らかに失敗であり、納入されたC-5Aは翼の構造強度が不足していることが判明し、その時点までのC-5全生産機が翼面荷重を抑えるため、最大搭載量80%の搭載制限措置が取られた。
1976年から補強改修が行われ、1982年より緊急展開軍(RDF)構想の基に新型素材であるアルミニウム合金を使用した主翼の改設計などを行った機体がC-5Bとなった。
また、1999年よりC-5の延命と近代化改修を目的として開発が進められていた最新型で、2006年5月16日に初号機がロールアウトした。この改修によって、離陸性能が30%、上昇性能が38%改善され、整備性と稼動率も大幅に向上した。改修後の機体はC-5M Super Galaxyとなる。アメリカ空軍ではC-5Mへ改造することで、今後25年間はC-5を運用する方針である。なお、主な改修点は以下に示す。
グラスコックピットの導入
最新の航法・通信システムの導入
エンジンをGE CF6-80C2へ換装（CF6-80C2は現在、ボーイング747やMD-11の様なワイドボディ機に搭載されている。また、エアバスA300、A310、ボーイング767向けにETOPS-180の認可を受けている。また、アメリカ空軍のC-5Mスーパーギャラクシーにも搭載されている。）
