作品の書かれた時点では、ベーカー・ストリートは85番地までしか存在しなかったので、架空の番地であった221番地だが、後にベーカー・ストリートが延長され、実在する番地(旧アッパー・ベーカー街41)となっている。
221は番地をさし、Bはラテン語・フランス語の「第2の」という意味に相当し、一箇所に2つの家が建っていることを意味する。
よって221Bは、221番地の二階に位置することを示している言葉である。
原作ではホームズ自身は、1880年代初頭から引退する1903年までを、ハドソン婦人の経営する下宿の221Bで過ごしていたとされる。