熊本藩主であった細川家の18代目当主だが、本人は東京で生まれ育っている。
上智大学卒業後に朝日新聞社入社。その後1969年政界進出を目指したものの一端落選、1971年の第9回参議院議員通常選挙で自由民主党公認で初当選した。
1983年から2期にわたって熊本県知事を務め、その後「日本新党」を立ち上げ国政復帰。1993年に「新党さきがけ」を結成し、1993年8月には小沢一郎の押しもあり、日本社会党、公明党、新生党、日本新党、民社党、新党さきがけ、社会民主連合、民主改革連合の連立のもと79代内閣総理大臣に就任した。
しかし佐川急便からの借入金問題を追求されて窮地に陥り、翌年4月に突如辞任。
元々息子の政界入りに反対であった父の護貞は首相就任時に「あれの性格ではいずれ投げ出す」とコメントを出しており、その通りになった。
その後も政界との関わりは持ち続けていたものの、基本的には陶芸家として神奈川県で生活。その他にも美術館などの理事を務めた。
2013年暮れ、猪瀬直樹の辞任をうけ東京都知事選に出馬。反原発を打ち出し小泉純一郎の支持をとりつけたものの、反原発系は既に弁護士で都知事選再挑戦の宇都宮健児の擁立を表明しており、運動家達の中には宇都宮派から寝返るものあり、宇都宮を辞退させて一本化を計るものありと状況の混乱を引き起こした。さらに護熙本人も選挙で「脱成長」発言等で物議を醸した。
結果舛添要一に遠く及ばず宇都宮陣営との共倒れに終わり大敗した。
