シャーシは前後で異なったシャーシが採用され、フロントの足回りはCP20系ファンカーゴ・CP30系bB・CP60系ist・同CP50系サクシード/プロボックス・Z20系ラウム用、リヤはE120系カローラシリーズ用のものが使用されている。
世界最薄とされているアルミメッキ鋼板製薄型燃料タンクを採用。トヨタではグランビアの頃からすでに扁平型燃料タンクを採用していたという。従来の設計でもタンク高は約15cmまで下がっていたが、シエンタではさらに低く、約12cm。2列目シート下から3列目の足元にかけて設置されている。これにより3列目シートを2列目シートの下に収めることができた。ヘッドレストを付けたまま3列目シートが収納可能で、操作は片手で大きな力を必要とせずにおこなえる。
エンジンは1NZ-FE型直列4気筒1500ccエンジンのみ。FF車用はVVT-i対応ロッカーアーム式DOHC16バルブエンジン、4WD車用はVVT-i対応直動式DOHC16バルブエンジン。最高出力や最大トルクがFF車用、4WD車用でそれぞれ異なる。トランスミッションは、FF駆動車はCVT、4WD車は4速ATになる。要するにFF用のほうが、メカニズムがより低抵抗高効率型になっている。ただし、4WD車はガソリンタンク容量を3L増やし、4WDの負荷増により燃費が落ちても、FF車と同じ満タン航続距離としている。
4WD車はテンパータイヤを収めるスペースがないため当初よりパンク修理キット装備となっているが、2011年以降の再生産モデルでは2WD車においてもパンク修理キットが標準装備となっている。なお、寒冷地仕様車にあってもバッテリーは標準車と同じサイズのものが使用されている。
全車にアナログ式センターメーターが採用され、上級グレードはオプティトロン式である。
