概要
舞台は1911年（明治44年）滅びつつある古きよきアメリカ西部とメキシコをまたに掛けた壮大なフィールドで繰り広げられる。
元義賊の無法者ジョン・マーストンが政府に拉致された家族を救うためにかつての仲間を追い詰めて殺していくという過去に行ってきた行いを償っていくという物語。
前作のレッドデッドリボルバーからの続編だが、物語につながりは無い。強いてあげるなら主人公の顔に前作の主人公と同じ傷（ただし位置は違う）があるのと、前作のDEAD EYEシステムを継承していることくらい。
マップの広さは開発者曰く、GTASAの2倍以上。
前作のミッション型と違い、差別化のためにGTAのような自由度の高い作品になっている。（悪人にも善人にもなれるし、メインミッションそっちのけで狩りなどして自炊していくことも出来る。GTA4以上に自由度高い）だがストーリーは初期GTAのような最後までイカれた感じではなく、GTA4のような、殆どシリアスな物語になっている。ラストなんてもう感動物。
ちなみに前作のレッドデッドリボルバーはもともとカプコンが投げた企画をロックスターが拾った物。（その為、主人公レッドのデザインは”あきまん”がしている）
登場人物
- ジョン・マーストン
今作の主人公、孤児出身のかつては義賊だった元ギャング。謎の男の暗躍によりギャング団は崩壊、借金をして土地を購入し家族と共に牧場を立てる。だがそんな平穏も長くは続かず、政府に家族を拉致られた挙句、かつての仲間を殺すように脅迫され西部にやってきた。伝説のガンマンの素質をもった人間で善人プレイだと『マーストンさんマジ天使、マジ無敵』状態になる。本編でもDLCの「UNDEAD NIGHTMARE」でも、とにかく不幸な主人公。
- アビゲイル・マーストン
ジョン・マーストンの愛妻で今は政府に拉致られる身。娼婦としてジョンと同じギャング団にいた。
- ジャック・マーストン
本作の語り部。
ジョン・マーストンの息子。自分が政府に人質として取られていることを知らず、帰ってこない父親に不満を持っているが、やっぱり父親思い。成長後は父親の帽子を愛用するようになる。成長後はジョンとそっくりになる。
- おじさん（アンクル）
『心配するなジョン。わしはどこにも行かない。お前がここに埋めてくれ』
アビゲイルの叔父（自称）で本名は誰にも分からない。かつてはジョン達と同じギャング団に所属していた。それでもエドガー・ロスとの対決時は銃を取り「家族」として戦う。
名前そのものは墓にも書かれない。UNDEAD NIGHTMAREではチュートリアルで殺される。だが何故か印象に残る。
- ボニー・マクファーレン
あるところでマクファーレン牧場を営んでいるカウガール。男勝りで日々、あるギャング団とコヨーテに頭を悩ましている。オープニングでしょっぱなから死にかけたマーストンを介抱する。
- 謎の男
- ナイジェル・ウェスト・ディケンズ
とある成り行きで知り合ってしまう紳士的な詐欺師。蛇油を万能薬として売り歩く生活をしている。知人にろくな人間がいない。大概殺されかけているか死にかけている。もしくは連行中。
- マーシャル・リー・ジョンソン
アルマジロという小さな町で保安官をしているこのゲームでは数少ないまともなひと。
- アブラハム･レイエス
メキシコで出会うことになる革命家。人の感情に訴えかける演説を得意としており、独裁者からメキシコを救おうとしている。しかしこいつも『イカれた』人間。色んな女とヤるのがお好き。
- ランドン・リケッツ
かつては西部の一時代を築いた昔は有名だった老ガンマン。次回作の2でもシガレットカードにも出ている。老いてもなお腕が鈍ることがない。現在はメキシコに亡命しており、チュパロサという駅町で元名ガンマンとして町に奉仕しながら隠居生活をしている。
- エドガー・ロス
政府の役人でジョン・マーストンの家族を拉致し、マーストンを西部に連れてきた元凶の一人。汚い仕事は汚れた他人にさせる人間。言っている事は普通の人間からしてみたら至極ごもっともなのだが、それをジョンという主人公を操り体験するプレーヤーからの評判は著しく悪い。
デッドアイ（DEAD EYE）
前作レッドデッドリボルバーから引き継いでいる要素でこのゲームを代表するもの。非常にかっこいい。なお目を酷使するためか使いすぎると目がショボショボする。
どうやら目の保湿やタバコを吸ったり焚き火にあたると回復するようだ。
精神を極限まで研ぎ澄まし時の流れを遅くして狙撃するというもので、3レベルあり、レベルが上がると凄腕ガンマン真っ青のファーストドロウ（神速の早撃ち）ができる。しかもリボルバーだろうが早撃ちに向かない自動拳銃だろうがショットガンだろうがリピーターやボルトアクションライフルだろうが確実に当てる上、超速で連射できる。とんでもない技。オーバーキルという言葉が可愛くなるくらいである。
UNDEAD NIGHTMARE
現在配信されている唯一の大型DLCで、これ単品のパッケージ版も販売されている（日本では2011年2月予定）
本編のあるミッションから、最終ミッションまでの間の出来事で外伝的な物語。呪いの仮面の影響により、西部とメキシコに蔓延したゾンビになってしまうという疫病でゾンビ化した家族を救うためにジョン・マーストンが古今東西を奔走するという物語。本編とはパラレルワールド的な物なので世界線が繋がっているかどうかは不明である。西部×ゾンビというとんでもない内容でとことんB級。ありとあらゆる生き物がゾンビ化しており狼や森の熊さんまでもがゾンビ化して襲ってくる。しかも本編と違ってB級映画らしく弾薬がとにかく手に入らない。ちなみにUNDEAD NIGHTMAREのパッケージも本編と構図が全く一緒だったりする。美術的な観点でも非常に興味深いので一度比較することをおすすめする。ただしUNDEAD NIGHTMAREのパッケージを凝視するときは吐かない程度に。（UNDEAD NIGHTMAREのパッケージは気持ち悪い。）
