物語
DeadSpace2の舞台であるコロニー・スプロールから脱出して数ヶ月、アイザックは月面のコロニーのアパートでひっそりと隠れ住むような暮らしていた。
DeadSpace2でアイザックの脳から情報が引き出され、Markerを崇拝し、死んで再生する（ネクロモーフ化する）ことを良しとするユニトロジストたちへと、Markerの製法が広まってしまった事によりいくつものコロニーが滅んでしまっていた。
アイザックの住むコロニーでもユニトロジスト達のMarkerを使った暴動が起きるある日から物語は始まる。
アパートへ突如乱入してきたロバート・ノートン、ジョン・カーヴァー軍曹らに取り押さえられ、「マーカーの専門家らしいな 我々に協力しろ」と強引な協力を要求される。
アイザックは「嫌だ！断る！誰がやるもんか！」と返すものの、「わかった。だが、彼女は連絡が途絶える前に君を探せと言ったのだ」とエリー・ラングフォードが行方不明になっている事を知る。
「彼女は孤立無援だ、君が手を貸さぬなら 私は何もできない。」と言われ、アイザックは少し考えた後に「わかった わかった！」と渋々了承するのであった。
その後、乗機であるUSM Eudoraが沈むなどトラブルがあったものの、ある惑星の衛星軌道上の船の墓場で廃船となっていたC.M.S.ロアノークでエリーと無事合流。
そして、200年前に使われたMarkerを封じる方法が眼下の惑星Tau Volantis(タウ・ヴォランティス)にあるという情報を得る。
Markerを封じ、人類の滅亡を防ぐため、惑星へと降り立つ途中で廃船から再生したCMS Crozierは空中分解、エリー達とはぐれてしまう。
タウ・ヴォランティスは極寒の凍てつく惑星。厳しい状況の中、アイザックはMarkerを封印し、エリーを救出するべくカーヴァーと共に活動を開始する。
特徴
ネクロモーフの撃退法として四肢切断は変わらずの特徴的システム。
また今作では200年前に人類は到達したものの、今は誰も住んでいない未開の地域で行動するため、Store（お店）は存在しない。装備、アイテムはそこらに落ちている素材をかき集めて作ることになる。
特に武器は自作ということで、既成品とは違った自在な構築が可能になった。
遠近両用の万能武器を作ってみたり、あえて近距離専用武器のみで作ってみたり、上下同じ物を積んだ誰得武器を作ってもよし。もちろん既成品と同じ作りの武器も作れる。
そして念願のCo-opモードの搭載。通信機能を使って2人同時にストーリーをプレイすることが可能になった。
登場人物
アイザック・クラーク（47歳？）
宇宙最強のエンジニア。今回はマーカーの専門家の肩書きも付けられている。
ただ、DeadSpace1・2と立て続けにMarker騒動に巻き込まれたため、大きく精神を疲弊させ、落ちぶれてしまっていた。
エリーと同棲生活をしていたが、見るに耐えない様子だったのか破綻している。
それでもエリー行方不明の報を聞き、一念発起。新アクション緊急回避「ローリング」などますます機敏に。
他にもストーリー上で様々な機械操作の技術力や、ロープ巻き上げによる補助有りとはいえ垂直の崖を登ったり降りたりと、今作では46～47歳になっているはずなのに超人的能力は冴え渡る一方。
特徴でも書いたがベンチを使用してジャンク素材から武器やアイテムの作成ができると知識も高い。
それにしても、シリーズ物全般に言えることだが、前作で使っていた工具や着ていたスーツは何処にやってしまったのだろうか…。
エリー・ラングフォード
DeadSpace2から続投のヒロインポジ。
アイザックと一緒に暮らしてはいたが、前述のとおり破綻している。
Markerを封印する手段があるという情報を聞き、探しに行くなど今作でも行動的。
なお、前作で失った片目は治療により無事取り戻している。
ジョン・カーヴァー
3で初登場する軍人で階級は軍曹。
Co-opプレイするときには2Pプレイヤーの操作キャラとなる。
今作でのホラー担当。
3の前日譚であるビジュアルノベルDead Space: Liberationでは主人公となる。
ティム・カウフマン
初登場の軍人で階級は二等兵。
プロローグで操作可能。
セラーノ博士から指示を受けてある機械を回収する任務を帯びている。
サム・アッカーマン
初登場の軍人で階級は二等兵。
プロローグで操作可能で、Co-opプレイするときには2Pプレイヤーの操作キャラとなる。
スカベンジャーボット（200歳超え）
3でまさかの新ヒロインが登場！
アイザックのためだけに素材を集めてきてくれるとってもかわいいロボット！
役立たずの仲間（人間）よりよっぽど役に立つぞ！
DLCのbot personality packを追加すると会話能力と皮肉機能が追加される。
なお、会話能力を追加した後で激戦地などに配置すると、面白いことが聞ける。
どう足掻いても絶望
