島田荘司が創造した人物。昭和末期～平成の和製名探偵の代表格。『占星術殺人事件』『斜め屋敷の犯罪』『異邦の騎士』『暗闇坂の人喰いの木』『水晶のピラミッド』『眩暈』『アトポス』など数々の事件を解決。
1948年11月27日、横浜市生まれ。
一言で言えば和製シャーロック・ホームズ。最初は占星術を生業としていたが、ある事件で石岡和己（彼も日本を代表する「ワトソン役」である）と出会い同居に至る。この石岡君が『占星術殺人事件』を書いたことで、世間的にも名が知られるようになる。その後も国内外を問わず数多くの事件を解決した。しかし探偵の役割にも飽きたらしく、1994年以降は北欧に渡って脳科学を専攻とする研究者として活躍している。
非常に癖の強い人物で、彼と初めて会った人間は彼のことを「変人」「気違い」と看做す。最初は本人も世間から認められる気は毛頭なかったようで、そのポジションを楽しんでいたようである。演説癖があり、ときに鬱病を発症。気分のムラがあり、機嫌がよくないと石岡君に悪態をつくことも。一点に集中するが、同時に非常に飽きっぽい。『御手洗潔のメロディ』の時点で、あれだけ熱中していた占星術についてほとんど忘れていたらしく、石岡君は本気で健忘症を疑っていた。
自分の名前にコンプレックスを抱いている（名前が原因でいじめを受けていたことがトラウマになっているため）。
無類の犬好き。結婚するなら犬の方がいい、と言うほど。京都大学に籍を置いていたころは、死体の解剖は嬉嬉として行っていたが、動物の解剖は本当に大嫌いで、それが嫌で大学をやめたらしい。
このように癖のある人物ではあるが、理解者は少なくない。石岡君をはじめ、ハリウッド女優の松崎レオナ、竹越刑事（彼は御手洗を「先生」と呼ぶ。御手洗も、初対面の印象が悪かったが、彼の素直さや誠実さを認め、その後は丁寧に接している）など、彼の知り合いはみんな彼の優しさをはじめとした人間的魅力に惹かれている。
また、天才である事も疑いはない。数カ国語を使いこなし、専門分野である脳科学は無論、遺伝学、化学、薬学、社会問題などに深い知識を持っている。ギターをはじめ、楽器の腕はプロ並み。護身術や拳銃も一通り使いこなす（『眩暈』など）。この辺りは、ホームズや戦後の明智小五郎、早川健（快傑ズバット）などの探偵と共通する。
ルックスもかなりよい。加えて、性別に関係せずその人の持つ実力や人柄で判断するという、男女両権論者かつ、真にフェミニストといえる人物であるためか、御手洗ものは女性人気が非常に高い。
その中でも石岡君の事はかけがえのない特別な人にあたるらしく、作中では度々石岡君がいればいいといった発言をしている。二人の出会いを御手洗の目線で書いた『さらば遠い輝き』（御手洗潔のメロディ収録）では石岡君をどう思っていたのかが詳しく表記されている。また、渡欧してからも石岡君の事を気にかけているのか時おり手紙や電話でのやり取りを交わしているようで､『龍臥亭事件』で御手洗が送った励ましの言葉は、石岡君を立ち直らせるきっかけと原動力になった。
ちなみに著者自身は雑誌インタビューで「将来的には御手洗を一時帰国的な形で帰って来させようと思っている」と発言しているので、石岡君と御手洗が横浜の地で再び巡り合うのも、きっとそう遠くないのかもしれない････
御手洗と石岡君のイラストは腐向けのものが多い（そもそも御手洗ものの同人誌は、島田氏公認のアンソロジーでさえ腐向けの作品が含まれている）。
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玉木宏 - 2015年のドラマ『天才探偵ミタライ〜難解事件ファイル「傘を折る女」〜』、2016年の映画『探偵ミタライの事件簿 星籠の海』で御手洗潔を演じた。
