慶長2年（1597年）2月、小早川秀秋を総大将として14万の軍勢が渡海。しかし、朝鮮軍・明からの援軍に加え義勇軍が日本軍に抵抗、補給が滞った加藤清正は蔚山城で軍馬を食糧とする悲惨な籠城戦を強いられるなど、各地で日本軍は苦戦を強いられ、疫病に苦しむ事態となった。朝鮮に渡海した軍勢が日本に帰国したのは、秀吉死去後の慶長3年（1598年）11月末だった。

秀吉死後～関ヶ原の戦い

慶長3年（1598年）6月に秀吉の死去し、石田三成と徳川家康との対立が厳しくなる。吉継は家康に接近し、政権内の混乱収拾に当たった。

慶長5年（1600年）、家康が会津の上杉景勝討伐に出陣。吉継は討伐軍に合流する前に石田邸を訪れ、双方を仲裁しようとしたが、逆に三成から挙兵の計画を持ちかけられた。これに対し吉継は「決起は無謀」だと反対したが、親友の頼みを受け、敗戦覚悟で協力。総大将に毛利輝元の擁立を提案し、西軍首脳として挙兵に加わった。

関ヶ原の戦いでは（病で目を患っていたため）輿に乗って参戦し、東軍の藤堂高虎と戦ったが、小早川秀秋らの裏切り（諸説あり、秀秋の記事参照）により自軍は壊滅し、圧倒的な兵力差を前に奮戦した末に自害した。小早川の東軍寝返りについては事前に予測していたとされており、山を下ってくる小早川の大軍を他の将と挟撃して撃破する予定だったが、それに備えていた諸将まで裏切って失敗してしまったと考えられている。

その首級は介錯を務めた家臣・湯浅隆貞の懸命の工作により敵軍の手に渡らないように隠蔽されたとされ、関ヶ原には2人の墓が並んで祀られている。

病気について

大谷吉継の一般的なイメージは「ハンセン病を患っており、頭を白い頭巾で隠していた」とされる。現在のハンセン病は極軽度の内に服薬で完治する病気であるが、当時は治療法がなかったため、顔や体の部分が変形に至るまで悪化する例が珍しくなかった。

しかし現在の最新の研究では、この説についてはむしろ否定的な専門家が多い。

彼がハンセン病だとされる記述は江戸中期、死後100年以上経った後の史料にしか出て来ておらず、生前の史料でそのような記述は一切無いのである。白頭巾についてもやはり江戸中期に描かれた絵姿によって広まったもの。よって、後世の創作である可能性が高いとされている。

ただし、ハンセン病以外の病を患っていたのは事実。特に目を患っていたとされ、関ヶ原の頃には視力をほぼ完全に失っており、移動には輿を使ったとされる。

江戸中期にハンセン病と見られるようになった経緯については、彼が当時「白頭」の署名を使っていたため、これを「白頭巾」と取ったのではないか、そして「白頭巾を被っていた＆病を患っていたのなら、ハンセン病だったんじゃ？」と連想したのではないか……との説が有る。

ただそもそも、この「白頭」は「そうと読める」レベルである上、この署名を使っていたのはバリバリの現役時代。重篤なハンセン病ならそこまでの仕事は出来ない。

挙句、病に倒れた後、１度回復して仕事に復帰している（その後再発）。ハンセン病ならそんな簡単に治ったり再発したりはしない。

これらの資料から、現在ではハンセン病説は疑わしいとされている。

しかし、創作作品においては大谷吉継の白頭巾姿は、もはや定番と呼べるほど馴染み深いものとなっており、大概の作品で登場する吉継をモデルとするキャラクターは、従来通り白頭巾などで顔を覆い隠した姿で描かれていることが多い。

かつては勘違いからこのような描写がされていたが、ハンセン病説の否定が広まった後もキャラクターの個性を強調する目的で「分かっていても」やっている作品が大半である。

2016年のNHK大河ドラマ『真田丸』においても病を患う描写はあるが、歴史考証担当がハンセン病説を否定しているため頭巾姿ではない。関ヶ原での武装姿として従来の白頭巾で顔まで覆った姿を披露しているが、これもあくまでも大谷吉継の頭巾姿に馴染みの深い歴史ファンへのサービスの趣向が強い。

逸話

吉継にまつわる有名な逸話の一つとして、秀吉が開いたとある茶会に出席した際、当時すでに病を患っていた吉継が廻ってきた茶碗に口をつけた（または茶の中に膿が落ちた）後、皆がその茶碗を飲むのを嫌がったにもかかわらず、三成は唯1人が躊躇わずその茶を飲み干し、それがきっかけで三成と親交を深めていった話がある。ただし、これはかなり真偽の怪しい話である上に、最初の逸話では秀吉が飲んだとされており、二重の意味で史実とは考え難い。

関ヶ原で西軍に与した吉継は、実は家康とも親しく、当初は東軍に参加するつもりだった説がある。結局は三成の強い説得を受けて彼に協力するのだが、その際に三成の能力や性格を辛辣に評し「お前如きでは無謀」とまで宣っている。親友だからこその発言なのだろう。

関ヶ原で敗走し自害する際に、裏切り者である小早川秀秋の陣に向かって「人面獣心なり。三年の間に祟りをなさん」と呪詛の言葉を遺して切腹したと伝わるが、これもやはり真偽不明。そもそも「首が敵の手に渡らないように密かに自害した」説と矛盾する。

ただ、民衆の間では当時から広く流行した説であり、秀秋が関ヶ原の戦いの2年後に変死を遂げた際は「吉継の祟り」と噂された。あるいは『秀秋が変死した後に「吉継の祟り」との理由が後付されて生まれた』可能性もあるだろう。

古書『絵本英雄美談』によれば、彼は一刀流剣術の開祖である、剣豪の伊藤一刀斎とは師弟関係で、彼から剣術を指南されていたとも。

創作における大谷吉継

近年、石田三成が創作作品に登場する機会が増えたのもあり、島左近と共に「敵を作りがちな三成を武と智の両方から支えたブレーン」の役割で注目されるようになっている。

誕生年について新説が有力になるまでは「石田三成よりも若干年上」と考えられていたためか、石田三成よりも精神的に大人びた人物として描かれる作品も多かった。

一般的に『仁義の知将』と伝わる大谷であるが、抜きん出た地頭の良さと病に不自由する身の上、更に小早川への呪詛などのせいでか、一部の創作では（勿論、石田に対する揺るぎない仁義は抱いている根幹はあるが）「時勢を読むのが正しい生き方」との姑息な考えに陥りがちな策士や、大病に苦しむ身故に自分を含む万人に不幸をもたらさんとする悪漢等々、一般的な伝承から大きく乖離した人物になるケースもある。