天文7年（1538年）本多俊正の次男として三河国で生まれる。
当初は、鷹匠として徳川家康に仕えていたが、永禄6年(1563年)、三河一向一揆が起こると一揆衆の中核として家康に叛旗を翻す。このとき、一揆には徳川家臣団の大半が加わっており、家康は一時滅亡を覚悟したという。一揆鎮圧後、多くの家臣が帰参した後も諸国を流浪し、松永久秀にも仕えたとされている。その後、久秀のもとを去りしばらく流浪して再び家康のもとへ帰参したといわれているが、その時期は今もわかっていない。

当然、周りの目は厳しかったが徐々に家康の信頼を勝ち取っていき、家康の参謀の役割を務める。天正10年(1582年)、本能寺の変で織田信長が斃れた際、家康は堺を脱出して伊賀越えを敢行した時は、久秀に仕えた時の人脈を利用して土豪たちを味方につけることに貢献する。
天正18年(1590年)、家康の関東入国に伴い相模国玉縄(上野八幡とも）に1万石を与えられ、関東総奉行となる。

慶長5年(1600年)の関ヶ原の戦いでは、徳川秀忠率いる徳川直臣3万8千の軍勢に従軍する。上田城の戦いにおいて真田昌幸の善戦により参戦できなかったが、西軍の小早川秀秋らの寝返り工作に暗躍していた模様。

慶長8年(1603年)、家康が征夷大将軍に任じられ、江戸に政治拠点を置き江戸幕府が成立すると、側近として幕政の主導を握る事になった。秀忠の代になると大久保忠隣とともに老中になるまでにのし上がることとなる。本多忠勝、榊原康政ら古参の武功派は次々と表舞台から去ることとなり、これ以降、嫡男・本多正純や土井利勝などの官僚が台頭して幕政を運営するようになった。

慶長19年(1614年)に勃発した大坂の陣では、片桐且元との姻戚関係を利用して豊臣家との交渉を正純に取り仕切らせるなど徳川家の取次役として親子共々活躍した。

元和2年（1616年）4月に家康が死去すると、後を追うかのように6月に相模国玉縄で死去した。享年79歳。

その後の正信系本多氏

正信は正純に「加増を望まないよう」を遺言を残したが、後に宇都宮15万5千石を領することとなったが元和8年(1622年)に謀叛の疑いを受け改易されてしまう。

改易後、正純と嫡子・正勝は秋田藩主・佐竹義宣に預けられる。幕府からは厳しく監視され、羽後由利に移され囚人同然の苛烈な境遇を受けそのまま生涯を終えた。
正勝の長男・正好の家系は武蔵国で代官となり次男・正之が徳川家綱の代に2000石の旗本としてお家再興を果たした。正信の次男・政重は一時直江兼続の養子になっていたが、のち前田利長に仕え家老となりのち利常・光高・綱紀と四代に渡って仕えた。子孫は加賀本多家と呼ばれ正信の系統では最も高い石高を有した。

評価

家康に「友」と呼ばれるほど信頼されていたが、一度は叛旗を翻しその後帰参したため、忠義に篤い武将達からは快く思われていなかった。特に本多忠勝・榊原康政・大久保忠教からは激しく嫌われた。
忠勝からは「佐渡の腰抜け」や「同じ本多一族でもあやつとは全く無関係である(もともと同族だったこともある)」と、康政には「腸の腐った奴」と言われ、忠教に至っては『三河物語』でかなり悪く書かれた。
しかし、松永久秀からは「徳川の侍を見ることは少なくないが、多くは武勇一辺倒の輩。しかしひとり正信は剛にあらず、柔にあらず、卑にあらず、非常の器である」と高く評価していた。

正信と似た立ち位置の文治派の武将として挙げられるのは、豊臣秀吉に仕えた石田三成であると言える。
しかし、前述の様に正信は自らの分を弁えて2万2千石以上の所領を持とうとせず辞退し続けたのに対し、三成の場合は19万もの所領を有する事になった結果、同期とはいえ武闘派である福島正則や加藤清正との摩擦が悪化していく事になり、最終的には自滅に近い末路を迎える事になってしまっている。
正信は、文治派の自身が身の丈に合わない所有領を持つ事になれば、忠勝を始めとする武闘派の武将達が反感を募らせていくのを察していたからこそ、加増を辞退し続けていたのだろう。

創作における本多正信

殿といっしょ

ダンディな口ひげを生やしている。家康を慕いすぎてストーカーのようになっており、何もしなくても表情だけで考えが読み取れるため家康からは恐れられている。その一方で、嫡男徳川秀忠に対しては家康ほど敬っておらず、顔を合わせる度に失言を犯しボコボコにされている。
同族である本多忠勝とはどちらが家康からの寵愛を受けるかでケンカする仲。周囲からは「親戚なのに仲悪いなあの二人」と呆れられている。

信長の忍び

本編未登場だがスピンオフ作品『真田魂』で先行登場。鷹匠だったことから鷹マニアという設定で、イワトビペンギンのような髪型をしている。類稀なる知将であるが、忠勝以下武闘派からは嫌われている。

采配のゆくえ

戦場で戦うことは無いが三成と舌戦で戦うことになる徳川家古参の家臣。
杖をつき鷹を連れた陰気で人相の悪い老人の姿をしている。

影武者徳川家康

主人公・世良田次郎三郎元信の盟友であり、彼が家康の影武者として歩むきっかけを産んだ人物として登場。作中冒頭から一貫して次郎三郎の盟友として味方であり続ける。

大河ドラマ

基本的に家康に付き従うブレーンとして登場する。そのくえない立ち位置からベテラン俳優や個性的な俳優が起用されることが多い。以下、登場した大河と演者など。

『おんな太閤記』(1981)：神山繁※2000年の『葵徳川三代』でも再演
『徳川家康』(1983)：内藤武敏
『春日局』(1989)：早崎文司
『秀吉』(1996)：宍戸錠
『利家とまつ〜加賀百万石物語〜』(2002)：中根徹
『天地人』(2009)：松山政路
『江〜姫たちの戦国〜』：目黒祐樹
『真田丸』(2014)：近藤正臣

家康が本格的に登場した第2話から登場し、最終回までしぶとく登場。
従来通りえげつねえ策を巡らせる策士ぶりと同時に、主人公である真田信繁に救いの手を差し伸べたり、信繁の兄・信之に国造りの心得を説いたりと単なる策士キャラに留まらないキャラクター造形がなされた。
なお、本作の家康はとにかく腰が重いので、正信以下謀臣たちがあれやこれやして野心(やるき)を起こさせるという一面もあった。

『おんな城主直虎』(2015)：六角精児

終盤の徳川家パートで登場。当時は家康の下に帰参して日が浅い時期だったので「ノブ」という名前で草履番を務めており、のちの徳川四天王の一角・井伊直政の同僚として登場する。その経歴から忠勝から蛇蝎の如く嫌われている。常日頃はヘラヘラしているが、「さすが裏切り者の正信じゃ！と言われるような仕事をいつかしてやる」という熱い想いを秘めている。
終盤では足手まといと判断した穴山梅雪を罠に嵌めたような描写があるほか、信長亡き後の徳川家の行動理念を話し、忠勝から「汚ねえ...!」と絶句されていた。

『どうする家康』(2023)：松山ケンイチ

第8話から登場。珍しく一揆勢として離反する前の時期から登場。頭が切れる反面、戦場に向かう段階になると何かと理由をつけて逃げる、しかも他の家臣のことを煽りまくるというアクの強い性格から、他の家臣からは満場一致で「詐欺師」扱いであり、名前が出ただけで重臣全員が「あの者だけはなりませぬ！」と家康を諫止する、忠勝からは「ニセ本多」、長老の鳥居忠吉からは「三河の恥」扱いと最悪の扱いを受けている。
一応、瀬名奪還を成功させた功労者の一人にはなるものの、三河一向一揆との戦いの際には家康の政策に対して密かに不満を抱いていたようで、史実通り離反して「軍師」として敵対することになる。
第9回にて、一向一揆終結後に家康から「三河国追放」を言い渡され、「間違いを犯したのは殿でござる。」と主君への文句をぶちまけながらも、一向宗への言い訳について「『元の野っ原に戻ーす！』でいかがですかな？」とアドバイスし、三河の地を去っていった。史実では、後に再び家康の元に帰参するが、果たして彼はいつ戻ってくるのだろうか…。