ニューヨークのサンクタムに落下してきたブルース・バナー / ハルクからサノスの脅威が迫っていることを聞き、ヴィジョンのマインド・ストーンの安全を確保するためトニー・スターク / アイアンマンと会う。その直後、サノスの部下エボニー・マウに奮戦空しく拉致され、トニーやピーター・パーカー / スパイダーマンとともにサノスの故郷・タイタン星へ連れていかれる。現地で知り合ったガーディアンズ・オブ・ザ・ギャラクシーとともにサノスと戦うも、四つのストーンを揃えたサノスには勝てず、最後には自らタイム・ストーンを渡してしまう。そして地球に行ってマインド・ストーンを入手したサノスの指パッチンによって消滅する。

サノスとの戦いの直前には、タイム・ストーンを使って1400万605通りの未来を観察し、勝利を収められるのはその中のたった1つしかないと告げた。

今作では『ドクター・ストレンジ』での傲慢な性格が復活し、「タイム・ストーンを守る」という方針を巡って、特にトニーとは互いにそりが合わなかった。

アベンジャーズ/エンドゲーム

生き残ったアベンジャーズの活躍により復活し、共にタイタンで消滅した面々と地球に帰還。

ウォンとも再会し、各地から駆け付けた魔術師仲間とともにアベンジャーズの一員としてサノス軍と戦い、勝利を掴み取る。

戦いの末に自身が観た「たった1つの勝利の未来」を実現させる事に成功するが、それでも払った代償は決して小さい物では無かった。そして戦いの後、その代償によって傷心していた者達が更なる悲劇に見舞われ、不幸にもそれが新たな事件の引き金となってしまう。

奇しくも事件に関わったストレンジは、収拾に動き続ける事になる。

ホワット・イフ...?

シーズン1

第4話では主人公。

正史と異なり、交通事故で両腕ではなく、恋人のクリスティーンの命を失ってしまう。

その後は正史通りにエンシェント・ワンに弟子入りし、魔術師となったが、クリスティーンを失ってから2年後に、どうしても彼女を諦めきれず、タイム・ストーンで事故の直前まで時を巻き戻してしまう。

しかし、事故の原因となった無茶な運転を控えるも、結局事故が起こってクリスティーンを失う。その後、何度も時を巻き戻し、選択を変えても、クリスティーンの死を回避することはできなかった。

事故直後の時代にて絶望するストレンジの前に（この時代では出会う前の）エンシェント・ワンが現れ、クリスティーンの死はこの世界の絶対点であり、回避不可能であることを教えられる。諦めきれないストレンジはエンシェント・ワンと魔術をぶつけ合い、古の魔術師カリオストロの書庫へと転移する。書庫の番人オー・ベンの協力を得たストレンジは、不可能を可能にする方法として、魔物を直接取り込んで魔力を得るという狂気の方法を取る。

やがてストレンジ・スプリームとなったストレンジは、エンシェント・ワンと魔術をぶつけ合ったときに自分と「クリスティーンの命を諦めたストレンジ」に分離したことを知り、もう一人の自分を手元に転移させ、魔術戦の末に彼を吸収し完全体となる。

そして望み通りクリスティーンを蘇生させるが、絶対点を破壊してしまったがため、世界自体が崩壊。自分を見続けていたウォッチャーに助けを乞うも断られ、クリスティーンも消滅し、ひとかけらの宝石のように小さくなった世界の中で己の所業を嘆き続けるのであった。

最終話ではウォッチャーによって「ガーディアンズ・オブ・マルチバース」に選ばれウルトロンと対決した。

シーズン2

スプリームと化したストレンジが引き続き登場。

スパイダーマン：ノー・ウェイ・ホーム

ミステリオの策略により殺人容疑の汚名を着せられ、周りの人にも危害が及んでいたピーターに頼まれて「全世界の人間から自分がスパイダーマンという記憶を消す」という危険な魔術を使うことに。しかしその途中でピーター本人に邪魔をされ、別の宇宙から「スパイダーマン = ピーター・パーカー」であることを知る人物（＝過去シリーズに登場したヴィランたち）を呼び寄せてしまう。

さらに彼らのうち 3人が元の世界で死ぬ運命であることをピーターが知った結果、彼らを救いたいピーターに暴走した魔術を抑え込んでいた匣を奪われ、ミラーディメンションに閉じ込められてしまった。

最終決戦の中盤に帰還したが、魔術の暴走はもはや全マルチバースに影響する段階まで来ており、それを解決するためにピーターの頼みである魔術を行使。一旦は状況を収めることに成功した。

今作ではピーター、MJ、ネッドら若者に振り回される苦労人の描写が多い一方、ピーターの最後の自己犠牲を躊躇するなど、優しい一面も見せた。

なお自身が消滅していた『インフィニティ・ウォー』から『エンドゲーム』の間に、ソーサラー・スープリームの称号がウォンのものになっていたことが判明する。

番外：スパイダーマン2

MCUとは関係ないが、名前だけは登場していた。

と言っても、ビューグル社内で「事故の影響でヴィランと化したオクタヴィアス博士」を記事にする際どんな呼称で書くか話し合ってる時に案の1つとして挙がっただけである。

……要するに制作陣のお遊び。結局お馴染みの呼び名に決まった。

そして約17年後、上記の通り『ノー・ウェイ・ホーム』でその彼本人と共演し、さらに本作の監督であるサム・ライミは『マルチバース・オブ・マッドネス』を手掛けることになる。

ドクター・ストレンジ/マルチバース・オブ・マッドネス

2022年公開の単独作第2弾。

『ノー・ウェイ・ホーム』においてマルチバースの扉を開いてしまったことで、異世界からの脅威が襲来。ウォンやワンダ・マキシモフ / スカーレット・ウィッチ、マルチバースを行き来できる能力を持つアメリカ・チャベスとともに立ち向かう。

本作では主人公のストレンジ（これまでの【アース199999】）とは別宇宙の同一人物が3人登場する。以下区別のため、彼本人は"ストレンジ"とし、その3人は一部媒体での呼称を用いる。

【アース838】スプリーム・ストレンジ

中盤にストレンジとチャベスが流れついた宇宙のストレンジ。

ヒーローチーム「イルミナティ」の幹部だったが、この世界でも攻め込んできたサノスとの戦いで死亡しており、銅像やプロフェッサーXによる回想でのみ登場。後継のソーサラー・スープリームにはカール・モルドが就任している。

【アースTRN954】シニスター・ストレンジ

カマー・タージにも禁術として伝わる、マルチバースに干渉できる魔導書「ダークホールド」に手を出し、結果自らの宇宙を崩壊させる「インカージョン」を引き起こしてしまったストレンジ。

前宣伝で"宇宙最大の脅威"とされており、その姿から上記のストレンジ・スプリームと同一人物という予想も多かった。

【アースTRN953】ディフェンダー・ストレンジ

序盤にチャベスと行動していたが、謎の怪物との交戦で死亡。遺体はチャベスとともに【199999】に来た後、ビルの屋上菜園に埋葬された。

ストレンジはディフェンダーが死ぬ経緯を夢として見ており、その翌朝にクリスティーンの結婚式に出席していたが、ガルガントスに襲われていたチャベスを見て式を抜け出し、彼女をウォンとともに助ける。

彼女から事情を聞いた後はその身柄をカマー・タージに預け、自身はアベンジャーズとして共闘したワンダに助けを求める。

しかし、ワンダこそがガルガントスを遣わしてチャベスを狙っていた張本人であった。

『ワンダヴィジョン』を経てダークホールドに手を出し、既に欲望に取りつかれていたワンダはストレンジが『インフィニティ・ウォー』でサノスにタイム・ストーンを渡したことが遠因でヴィジョンが死亡したことを引き合いに、犠牲は致し方ないとチャベスの引き渡しを要求するが、トニーの自己犠牲を理解していたストレンジは拒否。戦いに発展し、多くの犠牲者を出す形でカマー・タージを破壊されてしまう。

だがウォンの機転により、土壇場でチャベスの転移能力を利用して【838】に移動。イルミナティの施設に連れていかれ、研究員として勤務しているクリスティーンからマルチバースについて説明される。

さらにモルドやプロフェッサーXら幹部から、スプリーム・ストレンジがサノスを倒すためにダークホールドに手を出してしまい、それによって宇宙1つを丸ごと崩壊させる「インカージョン」を引き起こしてしまったため、サノス打倒後に自ら処刑されたこと、彼のようにインカージョンを起こしかねない危険な存在と見なされ、これからその裁判を始めることを告げられる。

しかし時を同じくしてチャベスを狙ったワンダが施設を襲撃。これに乗じてモルドを出し抜き、チャベスを牢から出したクリスティーンと合流。スプリームが遺した、ダークホールドに唯一対抗できる書物「ヴィシャンティの書」がある空間へ向かうが、最終的にチャベスをワンダに連れていかれ、その時の戦いでヴィシャンティの書は焼失してしまい、クリスティーンとともに【TRN954】へ飛ばされてしまう。

そこでシニスターに協力を求めるも拒否され戦いとなるが、苦戦の末になんとか勝利。彼が持っていたダークホールドを奪い、他宇宙の自分を操るドリームウォークの呪文で、半ば白骨化したディフェンダーの肉体に憑依。